國家食品藥品監(jiān)督管理局

關(guān)于印發(fā)藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導原則的通知

國食藥監(jiān)注[2010]129號



各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

　　根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，為指導藥物研究開發(fā)，國家局組織制定了《藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導原則》，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監(jiān)督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一○年四月一日


　　　　　　　　　　　　藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導原則

　　1.前言
　　致癌試驗的目的是考察藥物在動物體內(nèi)的潛在致癌作用，從而評價和預(yù)測其可能對人體造成的危害。任何體外實驗、動物毒性試驗和人體應(yīng)用中出現(xiàn)的潛在致癌性因素均可提示是否需要進行致癌試驗。國際上，對于預(yù)期長期使用的藥物已經(jīng)要求進行嚙齒類動物致癌試驗。在研究藥物的潛在致癌作用中，致癌試驗比現(xiàn)有遺傳毒性試驗和系統(tǒng)暴露評價技術(shù)更有意義。這些試驗也可幫助理解無遺傳毒性藥物的潛在致癌作用。目前常規(guī)用于臨床前安全性評價的遺傳毒性試驗、毒代動力學試驗和毒性機理研究的數(shù)據(jù)，不僅有助于判斷是否需要進行致癌試驗，而且對于解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性也是十分重要的。由于致癌試驗耗費大量時間和動物資源，只有當確實需要通過動物長期給藥研究評價人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時，才應(yīng)進行致癌試驗。

　　2.歷史背景
　　在日本，根據(jù)1990年“藥物毒性研究指導原則手冊”，如果臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個月或更長時間，則需要進行致癌試驗。盡管連續(xù)用藥少于6個月，如果存在潛在致癌性因素，也可能需要進行致癌試驗。在美國，大多數(shù)藥物在廣泛應(yīng)用于人體之前，已進行了動物致癌試驗。根據(jù)美國藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）要求，一般藥物使用3個月或更長時間，需要進行致癌試驗。在歐洲，“歐共體藥品管理條例”規(guī)定了需要進行致癌試驗的情況，包括長期應(yīng)用的藥物，即至少6個月的連續(xù)用藥，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物。
　　自2005以來，我國《藥品注冊管理辦法》附件中規(guī)定預(yù)期臨床連續(xù)用藥6個月以上或需經(jīng)常間歇使用的藥物應(yīng)進行致癌試驗，并指出了進行致癌試驗的多個考慮因素。2007年1月國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評一般原則》中闡述了相關(guān)產(chǎn)品致癌試驗的要求。
　　2009年10月藥品審評中心組織毒理專家、企業(yè)和研究單位代表召開了制定“藥物致癌試驗必要性技術(shù)指導原則”專題討論會，會上基本認同了ICH S1A中內(nèi)容的適用性，并結(jié)合國內(nèi)情況進行了一些調(diào)整。

　　3.本指導原則的目的和適用范圍
　　本指導原則的目的在于闡述何種情況下需要進行藥物致癌試驗，以避免實驗動物資源、人力資源和物力資源的不必要使用。
　　確定藥物是否需進行致癌試驗的最基本考慮是病人的最長用藥時間和來源于其它試驗研究的任何擔憂因素。也應(yīng)考慮以下因素：預(yù)期患者人群、與潛在致癌性有關(guān)的前期研究結(jié)果、系統(tǒng)暴露程度、與內(nèi)源性物質(zhì)的異同、相關(guān)試驗設(shè)計或與臨床研究階段相關(guān)的致癌試驗的時間安排等。
　　本指導原則適用于《藥品注冊管理辦法》中的相關(guān)化學藥。其基本原則也適用于中藥、天然藥物和生物制品。
　　鼓勵注冊申請人就具體藥物是否需要進行致癌試驗及相關(guān)問題與藥品審評中心進行交流。

　　4.進行致癌試驗的考慮因素
　　4.1 期限和暴露量
　　預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù)6個月的藥物一般應(yīng)進行致癌試驗。大多數(shù)療程為3個月的藥物通常不會僅用到3個月，可能連續(xù)用藥達6個月。
　　某些類型的化合物可能不會連續(xù)用藥達6個月，但可能以間歇的方式重復(fù)使用。治療慢性和復(fù)發(fā)性疾�。ò�括過敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥），而需經(jīng)常間歇使用的藥物，一般也需進行致癌試驗。某些可能導致暴露時間延長的釋藥系統(tǒng)，也應(yīng)考慮進行致癌試驗。
　　除非有潛在致癌因素存在，短期接觸或非經(jīng)常使用的藥物（如麻醉藥和放射性同位素標記的顯影劑），通常不需進行致癌試驗。
　　4.2 潛在致癌因素
　　如果某些藥物存在潛在致癌的擔憂因素，可能需要進行致癌試驗。應(yīng)慎重評價這些潛在致癌因素，因為這是大多數(shù)藥物進行致癌試驗的最主要理由。應(yīng)考慮的幾個因素包括：（1）已有證據(jù)顯示此類藥物具有與人類相關(guān)的潛在致癌性；（2）其構(gòu)效關(guān)系提示致癌的風險；（3）重復(fù)給藥毒性試驗中有癌前病變的證據(jù)；（4）導致局部組織反應(yīng)或其它病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長期滯留。
　　4.3 適應(yīng)癥和患者人群
　　當特定適應(yīng)癥人群的預(yù)期壽命較短時（如2～3年之內(nèi)），可能不要求進行長期致癌試驗。用于晚期全身腫瘤的抗腫瘤藥物，通常不需要進行致癌試驗。當抗腫瘤藥物較為有效并能明顯延長生命的情況下，后期有繼發(fā)性腫瘤的擔憂。當這些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應(yīng)癥長期使用時，通常需要進行致癌試驗。
　　4.4 給藥途徑
　　動物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致；如果不同給藥途徑下代謝及系統(tǒng)暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗；此種情況下，應(yīng)充分關(guān)注與臨床給藥途徑相關(guān)的組織器官（如與吸入劑使用相關(guān)的肺部）中受試藥是否得到充分暴露。藥代動力學分布數(shù)據(jù)可提供受試藥是否得到充分暴露的證據(jù)。
　　4.5 全身暴露的程度
　　局部用藥（如皮膚和眼科用藥）可能需要進行致癌試驗。系統(tǒng)暴露量非常小的局部用藥不需要以經(jīng)口給藥途徑來評價其對內(nèi)臟器官的潛在致癌作用；若有潛在光致癌性擔憂，可能需要進行皮膚給藥致癌試驗（通常用小鼠）。除非有明顯的全身暴露或相關(guān)擔憂，經(jīng)眼給予的藥物通常不需要進行致癌試驗。
　　對于化合物改鹽、改酸根或堿基的情況，若已有原化合物致癌試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)提供其與原化合物比較的藥代動力學、藥效學或毒性等方面無明顯改變的證據(jù)。當藥物暴露量和毒性發(fā)生變化時，可能需進行橋接研究來確定是否需要進行新的致癌試驗。對于酯類和絡(luò)合衍生物，上述類似數(shù)據(jù)對考慮是否需進行新的致癌試驗是有價值的，應(yīng)根據(jù)具體情況具體分析。
　　4.6 內(nèi)源性肽類、蛋白類物質(zhì)及其類似物
　　經(jīng)化學合成、從動物或人體組織中提取純化或生物技術(shù)方法（如重組DNA技術(shù)）生產(chǎn)的內(nèi)源性肽類或蛋白質(zhì)及其類似物，可能需要特殊考慮。
　　對于替代治療的內(nèi)源性物質(zhì)（濃度在生理水平），尤其是當同類產(chǎn)品（如動物胰島素、垂體來源的生長激素和降鈣素）已有臨床使用經(jīng)驗時，通常不需要進行致癌試驗。
　　若從療程、臨床適應(yīng)癥或患者人群的角度考慮存在擔憂因素，且中和抗體的產(chǎn)生并未使重復(fù)給藥毒性試驗的結(jié)果失去評價意義，內(nèi)源性多肽、蛋白質(zhì)及其類似物在下述情況下可能仍需要進行長期致癌性評價：1）其生物活性與天然物質(zhì)明顯不同；2）與天然物質(zhì)比較顯示修飾后結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變。3）藥物的暴露量超過了血液或組織中的正常水平。

　　5.附加試驗的必要性
　　動物致癌試驗的結(jié)果與人體的相關(guān)性仍然存在一些爭議，作用機制的研究對評價動物出現(xiàn)的腫瘤與人體的相關(guān)性是有價值的。當動物致癌試驗出現(xiàn)陽性結(jié)果時，可能需要做進一步的研究，探討其作用機制，以幫助確定是否存在對人體的潛在致癌作用。
　　6.進行致癌試驗的時間安排
　　當需要進行致癌試驗時，通常應(yīng)在申請上市前完成。若對患者人群存在特殊擔憂，在進行大樣本臨床試驗之前需完成嚙齒類動物的致癌試驗。
　　對于開發(fā)用于治療某些嚴重疾�。ㄈ绨�滋病）的藥物，申請上市前可不必進行動物致癌試驗，但在上市后應(yīng)進行這些試驗。這樣可加快治療危及生命或?qū)е聡乐厮ト跫膊∷幬锏纳鲜�，尤其是沒有滿意的治療方法時。


參考文獻
（1）ICH，S 1A-藥物致癌試驗必要性的指導原則。
（2）《藥品注冊管理辦法》,國家食品藥品監(jiān)督管理局，2007。
（3）《治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評一般原則》，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，2006。